Учреждение было создано 6 мая 1956 года на базе музея обороны Одессы и регионального краеведческого музея. Начиная с 1944 года в здании, спроектированном известным польским архитектором Феликсом Гонсиоровским в 1876 году для семьи канатчика Новикова на Гаванной, 4, располагалась экспозиция, посвященная героической обороне Одессы.